AIDS vakcina kutatási albizottság ülésén

Rendreutasít

Post-vakcina csúcstalálkozó tevékenységek és tervek

Az AIDS Vaccine Research albizottság (AVRS) találkozott nyilvános ülés szeptember 16-17-én 2008-ban az Natcher Conference Center az egyetem theernment mány), Bethesda, MD.

AVRS jelenlévő tagok: Eric Hunter (szék), James Bradac (ügyvezető titkár), Jay Berzofsky (hivatalból), Larry Corey (hivatalból), Susan Buchbinder, Deborah Birx, Kevin Fisher, Barton Haynes (hivatalból), Paul Johnson, Jeffrey Lifson, Margaret Liu, Bonnie Mathieson (hivatalból), Nelson Michael (hivatalból), Gary Nabel (hivatalból), Louis Picker, Nina Russell, Jerald Sadoff, Jack Whitescarver (hivatalból).

Leírás és terveket az újonnan alakult Vaccine Discovery Branch (VDB)

Otherernment részt vevő személyi

Workshop a főemlős állatok az AIDS vakcina kutatási

Hangszórók

Dr. Hunter nevű rendreutasítja a résztvevőket, és kérte a bizottsági tagok és a megfigyelők a bemutatkozásra.

Vita

Peggy Johnston számolt be, hogy a vizsgálat eredményeit a STEP tárgyalás még mindig elemezzük, a végső eredményeket kell szállítani a AIDS Vaccine 2008 találkozó Fokvárosban október 13-15. Ugyanakkor az előzetes eredmények arra utalnak, hogy a termék nem felel és kérdéseket vetnek fel a koncepciót. Ajánlásai alapján ebbe a csoportba, és mások, Dr. Anthony Fauci a döntést, hogy nem folytatja a pavei 100 vizsgálatban a vakcina Research Center (VRC) jelölt (amint az a tudomány (25 július 2008). A vakcina csúcson szervezte theernment vezetői márciusban 2008and széles közmegegyezésen tagjai a tudományos közösség az volt, hogy visszatérjen a “vissza az alapokhoz” egy új hangsúlyt felfedező kutatás, prioritásokkal hat területen

Ott is nagyobb hangsúlyt, hogy szükség van új, fiatal kutatók.

Igényeinek kielégítésére a kutatói közösség

theernment fogja használni a célzott kezdeményezések erősítsék a HIV vakcina felfedező kutatás és újjászervezte a Vaccine Research Program megfelelően, hozzátéve, a vakcina Discovery Branch Jorge Flores megbízott vezetője. theernment indít egy kezdeményezést Basic HIV vakcina felfedezését, R01 támogatások összesen 10.000.000 $ az első évben, egy RFA megjelent 2008 augusztusában és jelentkezési határidő november 10. Ezen túlmenően theernment is finanszíroz kezdeményezés rendkívül innovatív technológiák átvitel megszakításához HIV (HIT-IT), az R01 támogatások összesen 4.000.000 $ az 1. évben, és a határidő január 5. Mindkét kezdeményezés teszi az első díjat a 2009 júliusában Johnston is bejelentett egy új B-Cell Biology Hálózat HIV-1 vakcina Fejlesztési és szakaszos Innovation Award Program az AIDS Vaccine Research, amelyeket jóváhagyott 2010-es évhez.

Johnston össze közelmúltban elért a hat kiemelt területen, ami arra utal, hogy ezek lehetnek termékeny kutatási irányvonalat, és bejelentette, hogy az AIDS Research tanácsadó bizottság (ARAC) engedélyt adott a HIV-re vakcina kutatási és Design (HIVRAD) Program, amely támogatja felfedezés kapcsolatos preklinikai kutatások, amelyek relevánsak ezek a prioritások. DAIDS együttműködik a partnereket, hogy támogassák és javítja a munka állatkísérletekben, a workshop nem emberi főemlősök (főemlős állatok) a november 12-13, a másik a rendszerek biológia december 9-én, összefüggésben a 26. éves Szimpózium NHP Modellek AIDS . Változások a tudományos programját a HIV vakcina Trials Network (HVTN) tartalmazza nagyobb hangsúlyt tanulmányok felfedezni összefüggést a immunvédelem, javítását NHP vizsgálatok jobb vizsgálatokkal a T-sejt és ellenanyag-funkcióért, és jobb megértése STEP és Phambili adatok , azzal a céllal, növekvő nyálkahártya válaszokat, és a szélessége és nagyságát a T-sejt-reakciók. Ezek az új felfedezés tevékenységek támogatása elsődlegesen csökkentésével vagy átirányításával finanszírozásának fejlesztési tevékenységek.

Kérdésekre reagálva, Johnston azt állította, hogy a finanszírozás szintje az új felfedezés kezdeményezések lehetnek, mint $ 100 millió a következő öt évben; mint kért javaslatokat, akkor felül kell vizsgálni theernment helyett a Hivatal Tudományos Felülvizsgálati. Nem lesz új vakcina gyártása fogyasztó sürgetése, 2009. theernment fenntartja képes mozogni ígéretes felfedezéseket gyorsan állatkísérletekben, a gyártás és a klinikai vizsgálatok, ha indokolt. Az új állati modellek (kivéve nem emberi főemlősök) szorosan figyelemmel fogja kísérni az új vakcina Discovery Branch és tárgya lehet egy jövőbeli találkozó AVRS.

Pave 100 protokoll jelenleg felülvizsgálat alatt áll, és nem vizsgálják felül újra, mígnem 2009. január Számos AVRS tag jelezte, hogy nem volt a vágy, hogy felmelegít VRC javaslat a harmadik alkalommal – úgy adta meg a zöld utat, ha nincs új információ kivéve kísérletek tervezése. Ugyanakkor szeretnék egy jelentést az állapotáról PAVE 100 tervek a januári ülésen.

Jorge Flores jellemzi VDB új kombinációja a meglévő darabokat és tevékenységek elhelyezni oly módon, hogy ösztönözze a lehető legszélesebb együttműködést, és új felfedezések és technológiák viseli az AIDS vakcina. VDB fejleszteni fogja támogatási programokat, szoros együttműködésben más DAIDS programok és theernment megosztottságot. A Basic Vakcina Discovery (BVD) kezdeményezés célja részben, hogy vonzza a nyomozók más területeken, beleértve az új kutatók, valamint ösztönözni kell a multidiszciplináris kutatásra; A HIT-IT kezdeményezés célja kiváltani innovatív, szokatlan fogalmak és nem lesz követelmény az előzetes adatokat. Hasonlóképpen, a B-sejt hálózat ösztönözni fogja a hálózatépítést és a tudás megosztását, reagensek és protokollok, amelyek előre a pályán. Amellett, hogy a rendszer megközelítések, VDB is támogatni fogja a felfedezés informatikai azonosítani és alkalmazni az új ismeretek más területeken. Mivel a hagyományos útvonalakat vakcina felfedezését nem tűnnek alkalmazhatónak a HIV-vakcina felfedezését, VDB fogja segíteni a fejlesztés egy új utat alapuló mélyebb megértését patogén és immunológiai mechanizmusok.

Kérdésekre reagálva, Flores hozzátette VDB, mint a többi theernment andernment, azzal a problémával a megnövekedett feladatok nélkül növeli a személyzet, pózol kihívások kommunikáció és az együttműködés. VDB szervezetét és tevékenységét azt jelentette, hogy egy új mechanizmust befogják és szintetizáló új információk relevánsak HIV-vakcina felfedezése és fejlesztése. theernment már átprogramozni egyes alapokat ezekre a tevékenységekre, de Flores reméli, hogy a civil szervezetek lesz a része a kihívásnak, sőt alap néhány ötletet függetlenül. Egyetértett azzal, hogy a rugalmas medence pénz lesz szükség, hogy folytassa ígéretes felfedezéseket; ezt lehet tenni a versenyképes kiegészítők, akár egyedül, akár közösen Gates és IAVI. A két új kezdeményezések finanszírozására összesen 25 vagy 30 projekt az elkövetkező néhány évben, és ez nagyon érdekes, hogy mi jön ez az erőfeszítés.

Nancy Miller áttekintette a prioritásokat NHP kutatási javaslat született, amelyek a vakcina Summit

A post-csúcs workshopot tartanak november 12-13 finomítani ezeket a prioritásokat, és válaszoljon a három központi kérdés

A mai műhely, remélte, hogy vegyenek AVRS ezen és további három kérdés

Jeffrey Lifson emlékeztetett a résztvevők, hogy van több, mint egy NHP modell az AIDS, hanem számos NHP modellek, és hogy a cél kell egy jobb NHP modell. Emberben a HIV egy viszonylag új (és a magas patogenitású) xenobiotikus fertőzés. A három “természetes” hosts SIV vannak afrikai zöld majom, kormos mangabé, és a csimpánz. Minden fajtának megvan a maga verzióját SIV, de minden esetben SIV egy fatális fertőzés egy faj, amely együtt fejlődött a vírus több millió év alatt. Makákókban, másrészt az, fertőzés vagy SIV vagy HIV termel betegség, amely úgy néz ki, és hasonlóan működik, az AIDS. Ennek eredményeként, az NHP “Típus” HIV áll egy specifikus NHP, fertőzött egy specifikus vírus, hogy nyilvánul meg egy adott betegség, és specifikus (de soha nem univerzális) alkalmazhatóságát az emberi betegség. Különböző modellek erősségeit és gyengeségeit, és létfontosságú, hogy kiválassza a legjobb modell a tudományos kérdés az érdeklődés (például, patogenezis, kezelés, megelőzés).

Ezen túlmenően, a HIV nem produktív fertőz főemlős állatok kísérleti bármilyen hasznos módja, így a jelenlegi modell magában megfertőzze makákók (egy három faj) SIV vagy a hibrid SHIV. A nyomozók meghatározták a történetét és jellemzőit a SIV amerikai egyesült államokbeli telepeket, amelyek a soros átjáró fejlődtek több patogén fenotípus. SHIV, másrészt a, elszaporodik, és majd meghal ki, bár ez biztosítja a elég jó modell egyes kísérleti minták. Kiválasztása az egyik vagy a másik magában foglal egy kompromisszum a vírusterhelés és a progresszióig eltelt idő. A kialakult fertőzés utánozza HIV hűen mindkét közvetlen hatások (a CD4 + T-sejtek a bélben), hanem közvetett hatásai (kollagén betétek és zavar nyirokszöveteket). A jelenséget a “elit vezérlők” is tükrözi ezt a modellt. Ezen túlmenően, a nyomozók jelenleg mind az ellenanyagok és vizsgálatok szükségesek, hogy tanulmányozza a semlegesítése SIV, bár jelenleg ezek az eszközök nem elég széles ahhoz, hogy tükrözze a sokféleségét HIV-izolátumok.

Használatával főemlős állatok tesztelése HIV vakcinák, a nehézség az, hogy válasszon egy NHP modell, amely elég szigorú, anélkül, hogy túl szigorúak. Vannak több NHP modellek (több minden nap), és a nyomozók kell kiválasztani a megfelelő modellt a kérdés kéznél, illő, hogy az adott tanulmány. Ez magában foglalja a szedés nem csak joga NHP és a megfelelő vírus, hanem a megfelelő kihívás (mind helyben, oltóanyaggal), a megfelelő számú kihívás, és a megfelelő klinikai végpont (ok). Ezen túlmenően, a vakcina lehet sikerül egy majom, de nem egy ember, mint ahogy azt sikertelen lehet a majom, de sikerül egy ember – a prediktív értéket az állat modell lehet csak kimutatni, ha a vakcina is bizonyította klinikai hatékonyságát emberben.

Louis Picker számolt be, hogy az NHP modell nem csupán a preklinikai stand-ben az emberre. SIV főemlősők (SlVmac) egy “kényszerítő kikapcsolódás” HIV emberben, több hű az emberi betegség, mint szinte bármely más állat modell. Emiatt “Ez a modell (vagy inkább, modellek) a képességét, hogy felfedje az alapvető mechanizmusai emberi immunitás és patogenezis – mechanizmusokat, amelyek kritikusan tájékoztatja terápiás fejlődést.” A virális dinamika ugyanazok, mint a disregulation CD4 + csere és a regeneráció, a mutációs menekülés immunreakciók, opportunista fertőzések (OI), azonos vagy homológ organizmusok. A döntő események két fertőzés mutatnak progresszív meghibásodása homeosztázis: SIV és a HIV-fertőzés kezdeményez tartós túlburjánzás között CD4 + és CD8 + T-sejtek, amelyek azonban romlik idővel, amíg a gazdasejt érzékeny a OI.

Ennek eredményeként, az NHP modell nyújthat megbízható útmutató HIV kutatás. Például kísérletek “naiv-hiányos” (csecsemőmirigy nélküli) makákók kimutatták, hogy a CD4 + naiv rekesz nem játszik döntő szerepet fenntartásában központi memória rekesz SIV fertőzés. Ez viszont összpontosít új figyelmet a CD4 + központi memória népesség és a faktorok, amelyek szabályozzák a homeosztázis, mint például az IL-7. Hasonlóképpen, makákók amely CD8 + populációkat szegényített monoklonális antitestekkel (mAb-k) azt mutatta, magasabb vírusterhelést és gyorsabb a betegség progressziója, mint a kontrollok. Ezen túlmenően, a CD8 + depléció is indukált hirtelen megnőtt az elterjedése a CD4 + effektor memória T-sejtek a vérben, jelentősen számának növelése “optimális” SIV célokat ugyanolyan vírusreplikáció ramping fel. Ebben és más esetekben az NHP modell lehetővé teszi a kutatók, hogy kísérletileg boncolgatni ezeket a komplex mechanizmusok oly módon, hogy soha nem lehetett végezni az emberekben.

Az NHP modell még csak most kezdődött, hogy bizonyítsa értékét körülhatárolásában immunmechanizmusokkal, és további fejlesztése és hasznosítása a modell lesz drága. Azonban alapvető finanszírozását főemlős kutatások már lapos sok éven át, és a teljes rendelkezésre álló állatok leszakadó kereslet. A jelentős hosszú távú befektetési kell tenni a tenyésztési létesítmények és az infrastruktúra, valamint a képzés és a modell fejlesztése. Rövid távon, meg kell őrizni, és elsősorban a meglévő NHP szakértelem a “nagy kérdésekre” AIDS immunológia.

Kérdésekre reagálva, Picker hozzátette, hogy NHP finanszírozás csak 9 százalék alatt megduplázódott a overallernment költségvetési és továbbra is alacsony maradt ettől. További kísérletek naiv hiányos makákók kerülne $ 350,000. A kereslet kényszeríti fel az árat a makákók (jelenleg mintegy 10.000 $ fejenként), és évekbe fog telni a földi fel tenyésztés. Ennek eredményeként egy R01 megadását tanulni NHP modellek (például, hogyan kell manipulálni nyálkahártya immunitás) egy költséges játékra, viszont a váltás az egér vagy más állati modell lehet félrevezető eredményeket kapunk. NCRR, a maga részéről, úgy tűnik, hogy szimpatikus, de nem tud segíteni, hacsak az új hangsúlyt NHP kutatás felé AIDS vakcina megnövekszik finanszírozást. Több résztvevő megjegyezte, hogy főemlős állatok jelentenek egy új és jobb módja annak tanulmányozására, hogy a vakcina manipulálja az immunrendszert, mivel az eredményeket könnyebben érvényesített olyan modell, amely lehetővé teszi, hogy a teljes szervezetet.

Guido Silvestri beszámolt erőfeszítéseket, hogy megértsék, hogyan “természetes hosts” a SIV-szabályozás fertőzés és a progresszió, abban a reményben, alkalmazása ezeket a mechanizmusokat a HIV. Vannak jelenleg mintegy 42 ismert “természetes gazdái” és számolás; munkája a kormos mangabeys és változata a vírus, SIVsm. A kormos mangabeys, SIVsm fertőzés nem követi a CD4 + T-sejt-depléció, annak ellenére, hogy a magas vírusterhelést. Kutatók azt is megállapították, hogy a CD8 + T-sejtszám következő SIVsm fertőzés, mint ami a helyzet a HIV, ami arra utal, hogy attenuált immunaktivációra csökkenti a célsejtek és így véd a progresszió. Mivel az ellenállás a természetes gazda független adaptív immunválasz azonban nehéz lenne egy vakcina kiváltására egy védő választ egy humán. Kutatók azt is megtanulta, hogy a CD4 + sejtek NHP hosts alacsony a CCR5, különösen a bélben, ami arra utal, előfordulhat, hogy egy medence a “védett” CD4 + sejtek, amelyek nem otthon a SIV kapcsolatos gyulladás. Végül, kormos mangabeys bizonyultak “tökéletesen ellenálló” vertikális átvitel (anyáról csecsemőre), amely lehet az evolúciós logika néhány ilyen adaptációk.

Ezek alapján és más megfigyelések, Silvestri arra a következtetésre jutott, hogy a progresszió AIDS nem következménye vírusterhelés vagy a közvetlen elpusztítása sejtek a vírus, hanem az eredmény egy globális diszfunkció az emberi immunrendszer. Azt tervezi, hogy folytatja ezt a kutatást NHP modellek segítségével a klasszikus vakcina megközelítések, de ő úgy alternatív megoldásokat, ha NHP modellek elzárva. Források, amelyek megkönnyítenék az ilyen kutatás közé tartozik a megnövekedett finanszírozási főemlős központok, validálása és standardizálása vizsgálatok és reagensek teljes genomi szekvenciák mind gazdaállat és vírusok, és a változások védettségi állapota “veszélyeztetett” főemlős állatok, hogy lehet sikeresen fogságban kutatási célra.

Kérdésekre reagálva, Silvestri hozzátette, hogy az egyik kutatási cél az lenne, hogy leválassza a CD4 + aktivációs CCR5 kifejezés – alacsony CCR5 kifejezés blokkok vertikális terjedés, de nem vízszintesen, és blokkolja a CCR5 blokkolja a HIV terjedését, de nem SIV. Ez magában foglalhatja a ko-receptorok, de a CCR5 szabályozási útvonalak rendkívül bonyolult. Új és szabványosított reagensek lesz szükség, hogy tárja fel a molekuláris mechanizmusokat.

Ronald Veazey példákat adott a különféle tanulmányok, amelyek segítségével lehetséges NHP modellek, beleértve a fertőző betegségek, terápiák és a kábítószer-vizsgálatok, és az immunológia. A fő hátránya főemlős állatok is költség: a közvetlen költségek között $ 4,200 és $ 7000 per állat teljes költsége, mint 11.500 $ fejenként. Attól függően, hogy fajok között azonban 93 és 98 százaléka NHP gének hasonló az emberi, és mintegy 75 százaléka humán ellenanyagok, kemokinek és citokinek vannak kereszt-reaktív makákókban. Ezen túlmenően, a legtöbb vizsgálati eljárások és reagensek használni, hogy tanulmányozza a HIV is fel lehet használni, hogy tanulmányozza SIV makákókban. Tekintettel a sok hasonlóságot mutat a SIV és a HIV (átviteli, pathogenesis, immun összeomlás, OIS stb), ez lehetővé teszi, hogy ezt létfontosságú kutatás főemlős állatok, amelyek soha nem lehet tenni az emberben, beleértve a

NHP vizsgálatok máris jelentős áttörést, beleértve a felfedezés, hogy a bélben a fő helyszín a vírus replikáció és kitartás, ami a “hatalmas tartály”, a vírus GALT helyett a PBMC. Mindkét SIV és a HIV előnyösen szaporodik nyálkahártya szövetekben, még “elit vezérlése” és nonprogressors, ami arra utal, hogy a stimuláló nyálkahártya immunválasz fontos lesz vakcina. Hasonlóképpen, nagy dózisú helyi mikrobicidek, amelyek blokkolják a CD4 és / vagy a CCR5 kötési teljesen blokkolja hüvelyi továbbítását SIV és a HIV, annak hiányában a trauma vagy gyulladás, ami arra utal, hogy a kombinációja egy vakcina, amely indukálja a központi memória és a hüvelyi mikrobicid nyújthatnak megerősített védelem HIV ellen. További alapvető vizsgálatok SIV-fertőzött főemlős állatok lesznek szükségesek annak tisztázására további kérdések és meghatározza az összefüggéseket az immunitás. Jelenleg az egyetlen ismert korrelátuma védelem megőrzése (vagy helyreállítás) az intestinalis memória CD4 + T-sejtek, amelyek “Nature” elérte megváltoztatásával az immunrendszer nonprogressing hosts elviselni perzisztáló fertőzés.

Norman Letvin foglalkozott a prediktív értéke NHP immunogenitás vizsgálatok, különösen az oltóanyagok hogy a már használt, illetve a javasolt humán vizsgálatokban. Abban az esetben, a Merck rAd5 alkalmazott vakcina a STEP próba, a preklinikai NHP eredményeket “spot on” hűen előre az erőt és szélessége az emberi válaszokat. Abban az esetben, a Wyeth plazmid DNS alkalmazott vakcina HVTN-060, azonban az emberi válasz a HIV gag sokkal gyengébb, mint várható lett volna az NHP válasz SIV gag, valószínűleg azért, mert SIV antigéneket sokkal immunogén. A Sanofi-Pasteur DNS-rekombináns himlő vakcina nem mutatott immunogenitása NHP vagy ember. A VRC pDNS-rAd5 vakcinák NHP immunogenitása hasonló emberek nagyságú, a tartósság és a többfunkciós profilokat. Összességében tehát NHP válaszok nagyon prediktív emberi válaszok ugyanazon immunogén, így fontos, hogy a két tanulmány is vizsgálja ugyanazt a vakcinát konstrukciót. A többi résztvevő kifogásolta, hogy főemlős állatok gyakran túlbecsülik az emberi válasz, például influenza elleni oltóanyag, de abban az esetben Ad35 az NHP eredmény alapján úgy tűnik, hogy alábecsülte az emberi válasz.

Letvin is beszámolt, hogy az NHP Core Cellular Immunology Laboratory Beth Israel Deaconess Medical Center jól halad felé Good Laboratory Practice (GLP) betartása, a GLP tanúsítvány várhatóan a 2009 tavaszán Ez biztosítja a minőséget és többszörözhetőségét minden vizsgálatban és adatokat, és szükséges, ha az adatokat kell használni szabályozási beadványok. Azt is előírja, létfontosságú erőforrás, amely lehetővé teszi az NHP terén további előrelépést tenni.

Letvin is beszámolt a CHAVI-Gates együttműködést vizsgálja a mechanizmusok által biztosított oltalom élő, legyengített SIV oltás és szerepe az adaptív immunválaszt. Eddigi eredmények (az Jörn Schmitz) azt mutatják, hogy a CD8 + T-sejtek felelősek a legtöbb oltalom vakcinázás, különösen virális kontroll, és az állatok, amelyek nem kifejezetten az MHC-1 allél Mamu-A * 01 volt sokkal magasabb szintű semlegesítő antitesteket. Ez ahhoz vezetett, hogy a további vizsgálat segítségével Mamu-A * 01-negatív állatok, ahol a vakcinázást védeni SIV is kihívás, ha a B-sejteket kimerült. Ezek az eredmények azt bizonyítják, hogy a CD8 + T-sejtek nyújt részleges védelmet SIV kihívás, hogy az élő, gyengített vakcináció hatása elleni védelem kihívás, és hogy a B-sejt válaszok nem játszanak jelentős szerepet élő, gyengített vakcina védelmet. Kérdésekre reagálva, Letvin figyelmeztetett, hogy ezek élő, gyengített vakcinával tanulmányok még mindig nagyon sok a folyamatban. Számos kérdés marad, amelyek többsége lehet megválaszolni további vizsgálatok és finomítások a kísérleti design.

AVRS tagjai egyetértettek abban, hogy főemlős állatok kell használni, hogy az alapvető felfedezés a mechanizmus HIV, nem csak a preklinikai vizsgálati emberi vakcinák és gyógyszerek. Megjegyezték, hogy néhány csoport már elkezdett dolgozni ezen a módon, és elismerte, hogy további áttöréseket függ nagy növekedés tenyésztés, hogy az állatok olcsóbb és elérhető. Azonban azt is javasolta, hogy is kell egy egyértelműbbé válik, hogy a különböző játékosok kölcsönhatásban, és milyen mechanizmusokkal lehet szükség, hogy koordinálja és synergize erőfeszítéseiket, ha ez a menetrend hoz további finanszírozást. Például tás hoz pénzt alap, a hosszú távú kutatás, míg Gates és IAVI meg több azonnali eredményt; NHP tenyésztők támogatásra van szükségük a két csoport, és ez fontos, hogy nem működik a határokon célra. Ezen kívül kell lennie egy világos és meggyőző nyilatkozata az átfogó kutatási menetrend NHP immunológia, beleértve

Több munkát is szükség van a korreláció az NHP és humán eredmények, mind finomítani az NHP modell és törekedjen a klinikai alkalmazások NHP felfedezések. Ez része a vita valószínűleg között több kutató dolgozik az emberben, ha csak hogy tisztázza az egymást kiegészítő és melyik tudományos kérdéseket feltenni. A mező is szüksége több vizsgálati és reagensek közötti szakadék áthidalása NHP és ember.

Jack Harding számolt be, hogy NCRR támogatja nyolc Nemzeti Főemlős Kutató Központok (NPRCs) egy teljes költségvetése 79.000.000 $ 2008-ra. Ez magában 30-50 százaléka a költségek, a mérleg érkező programot jövedelem többnyire formájában ofernment támogatást. Ebből az összegből néhány 17.000.000 $ támogatja kolóniák makákók, elsősorban az indiai eredetű. Minden NPRC-bázis támogatás (P51) finanszírozza az alapvető infrastruktúra, a központ – állat létesítmények és a kapcsolódó szolgáltatások, az alapvető laboratóriumok (elérhető a külső kutatók), az állatjólét, az adminisztráció, a kísérleti projektek – de nem közvetlenül finanszírozza R01 típusú kutatást. Jelenleg az NPRCs ház 28.000 állatok, amelyek 17.000 vannak rhesus makákókban, beleértve 4,800 specifikus kórokozóktól mentes (SPF) állatok félre AIDS kutatás. Mintegy 20 százaléka része szaporodókolóniában; olyan szám, amely csak akkor növelhető, ha az új lehetőség áll rendelkezésre.

A munkacsoport megállapította, hogy lényegében nincs tartalék az indiai származású rhesus makákók vagy SPF vagy nem SPF. Növelni a számukat, meg kell vizsgálni bővül a szaporodókolóniában, hogy új forrásokat, fenntartva az indiai eredetű makákók az AIDS-kutatás, az épület egy központi tartalék az állatok, és meghatározzuk, hogy SPF állatra van szükség. Minden ilyen alternatíva lenne problémás korában lapos költségvetés, de sokat lehet elérni jobb kolónia kezelése, genetikai szűrés és genom banki és konzorcium alapú tevékenységek, amelyek csökkentik az elbocsátások. Azonban lehetetlen lesz, hogy bővíteni a kolóniák SPF rhesus és más főemlős állatok növekvő finanszírozási létesítmények építése. Theernment Hivatal AIDS Research (evezős) nyújtott kiegészítések építési tenyésztési létesítmények 2007-ben is, és 2008-ra.

Kérdésekre reagálva, Harding hozzátette, hogy úgy három-négy év, hogy a nagyobb állatok számát a csőbe. A NPRC jelenleg mintegy 4 százalékkal meghaladó tenyésztési helyet, de nem túlzott elszigetelés helyet. Ezek fajta specifikus MHC típusok (például Mamu-A * 01 pozitív vagy negatív), amennyiben szükség van, és a központok már szekvesztráló elit vezérlők.

Ronald Desrosiers feltéve történeti áttekintést élő, gyengített vakcina NHP tanulmányok, amelyek végzett vírustörzsek (nagyrészt SIV-239), amelyben az egy részének deléciója, a genom termel egy vírus csökkent virulenciát. Számos tényező befolyásolhatja az eredményeket a vakcinázási, beleértve az MHC a címzett, a méret az oltóanyag, és a címzett egészség nulladik napon. Azonban, míg a másik vakcinát megközelítések elért legjobb 1,5 log csökkenés virális terhelés, élő, gyengített vakcinák egy 4.0- vagy 5.0-log csökkenés homológ fertőzés ellen. Azonban ez a védelem nem terjed ki más SIV törzs, és ez gyengíti az idő múlásával, ritkán tartós akár négy évig. Más kísérletekben termék ellentmondásos eredmények – antitesttiter lehet, hogy nem befolyásolja a védelem, a kitartás, vagy nem fontos, CD8 + sejtek vagy nem játszik szerepet.

Összefüggést a védelmi tanulmányok az élő, legyengített SIV modell

Kérdésekre reagálva, Desrosiers elismerte, hogy a nyomozók, hogy nem kapok választ keresnek, mert nem a megfelelő kérdéseket. Ez hasznos lehet, hogy nem egy kísérletet, amelyben megpróbálja elérni sterilizáló immunitás, vagy egy második nem a gyengített vírust reményében fokozó hatást. Ezen túlmenően, a védelem úgy tűnik, hogy gyengítse a növekvő csillapítással a vakcina törzs. Mindkét celluláris és humorális válaszok valószínűleg részt.

Paul Johnson hangsúlyozta, hogy ezeket a kérdéseket, példaként, hogy milyen összetett az élő, legyengített vírust kísérletek is. A legtöbb ilyen vizsgálatok már viszonylag durva és lassítottak, és valószínűleg szükségünk rendszerek biológiai megközelítést annak érdekében, hogy megértse a változó munkahelyi

Számos tanulmány szerint a mind a CD8 + sejt válaszok és semlegesítő antitestek hozzájárulnak a védettség következő élő, gyengített oltást. Az újabb vizsgálatok a nyálkahártya elleni védelem hüvelyi kihívás arra utalnak, hogy a védelem által érintett több változó, beleértve a fogadó genotípus, kihívás állomány és az útvonal a kihívás. Ezen kívül több immun effektor mechanizmusok úgy tűnik, hogy együttesen jelentkezik, hogy közvetítsen védelmet. Ennek eredményeként, a korrelátumai késleltetett kinetika a védelem még meg kell határozni, jóllehet a folyamatos stimuláció által a kihívás készlet úgy tűnik, hogy szerepet játszik a közvetítésében védő immunitás.

Louis Picker leírt tevékenységei élő, attenuált konzorcium, folyamatos együttműködése Gates- és IAVI támogatott kutatók, hogy meghatározza azokat a mechanizmusokat hozzájárul az élő, gyengített vakcinával SIV-közvetített védelemben. Tettek három különböző megközelítések

Picker labor felelős 1. rész és 3. rész 1. érint összesen 120 állatok kapnak átfogó értékelést genetikai, virológiai, veleszületett és adaptív változó. Ez jelenleg 40 nap az első kohorsz 15 állatot, és az előzetes elemzés azonosította 139 gént, amelynek expressziója szignifikánsan különbözik az oltás után. Sok ilyen gének olyan transzkripciós faktorok, jelezve, hogy az oltás eredményez mélyreható és konkrét változás a gazdaszervezet gén szabályozása, de a nyomozók még nem tudja, mit jelent a mintát. 3. rész alkalmazására összpontosít citomegalovírus (CMV) egy vektor, amely utánozza élő attenuált SIV a preferenciális indukálása “effektor memória” -dominant T-sejt-válaszokat. A korai vizsgálatok, rhesus CMV vektorok SIV betétekkel tudtak tartósan megfertőzni mind a naiv és az immunrendszer makákók létrehozásáról robusztus és tartós T-sejt-válasz a SIV betétekkel. Ez a SIV-specifikus T-sejt-választ határozottan “effektor memória” a fenotípust és a funkció, és azt sikeresen késleltetett vagy gátolt fertőzés ismételt, alacsony dózisú rektális kihívás. Amikor a fertőzés nem fordulhat elő, azonban ez a reakció kevésbé volt hatékony az elnyomására vírusterhelés de nem teszi a fertőzés rosszabb. Nyilvánvalóan több fejlesztés és kísérletezés szükséges, de ezek az eredmények arra utalnak, hogy a TEM-elfogult válaszokat csökkenti a HIV- fertőzés nemi érintkezést követően.

Kérdésekre reagálva, Picker azt mondta, hogy nehéz mérni effektor sejtek rektális szövetben, de ő szívesen ötletek és javaslatok módon lehet mérni őket. Azt javasolta, hogy sterilizáló immunitás jön részben változások a helyi mikrokörnyezet, hogy megakadályozzák a vírus megy szisztémás. Ő nem tudja, hol CMV fejez antitestek – esetleg a lépben? Picker azt mondta, hogy Gates támogatja 78 százaléka ezt a munkát, IAVI 22 százalék, és ez minden egyes kutatónak tisztában van azzal, amit a többiek csinálnak. Ezek gondos átfedések elkerülése érdekében, hiányosságok pótlására, és keresik a kiegészítő.

Matthew Reynolds eredmény egy tanulmány, amely MHC-jellemez makákók oltottak be az élő, attenuált SIVmac239Δ nef, majd kapott egy heterológ kihívás SIVmacE660, amely különbözik a 239 mintegy 15 százaléka a genomban. Ebben az esetben a T-sejtek által indukált oltás voltak hatásosak a korai fertőzés, de nem irányítja a virális replikáció hosszú távon. Amikor a nyomozók nézett MHC profil vs. virális kontroll, azt találták, hogy mind a B08 és B17 ellenőrzött korai, de elhalványult. További vizsgálatokra lesz szükség hatásának vizsgálatára fogadó MHC profil élő, gyengített vírus okozta immunitás a homológ és heterológ majd kihívást.

Justin Greene ismertetett tanulmányok örökbefogadó transzfer a mauritiusi eredetű cynomolgus makákók (MCM). Az egér modellben adoptív transzfer küldheti mentességet a vakcinázott naiv állatokat. Nem volt egyenértékű főemlősökben, azonban, mivel az átvitt sejtek törlődnek órán belül az átvitel után. In vitro azonban egy MHC mérkőzés nagyjából ugyanaz, mint autológ transzfer. MCM egy genetikailag elszigetelt populáció mindössze hét haplotípusok, így könnyen azonosítani az MHC azonos, nem rokon egyének. Ez NHP forrás lehetővé teszi, hogy teszteljék a megvalósíthatóságát MHC azonos adoptív transzfer a vakcinázott állatok naiv állatok, a modell is lehetséges, az emberi szervezetben. Fejlesztése ez a modell még korai, és a nyomozók még mindig próbálják meghatározni az optimális sejttípus (beleértve a kisebb antigének) és a sejtek számát (oltóanyag), de a korai eredmények azt mutatják, hogy a PBMC át egymástól független MHC azonos makákók fennállnak legalább 14 nap és csempésznek a vérből a perifériás limfoid szövetek 12 órán belül átutalással. IAVI fejleszt egy kísérleti tanulmány, hogy ha ezt a technikát lehet használni, hogy át T-sejtek, és esetleg immunitás is.

AVRS tag megkérdezte át a PBMC volna haza a nyálkahártya szövetek voltak védelem a legnagyobb szükség van; talán a kísérleteket lehetne ismételni a nyálkahártya sejtekben átcsoportosítására. MCM különböznek rhesus makákók a választ, hogy a SIV, beleértve a fertőzések aránya, és állítsa pont. Vegyes csoportos átutalás képviseli a legjobb módja annak, hogy érvényesítse a modell és megfigyelni védelem; majd a nyomozók is lebontják a komponensek a transzfer. Certainly it will be worth following the progress of this research, if only to find out what can and can’t be done.

Dr. Hunter asked members to focus discussion on resource needs in NHP research and gaps in live attenuated virus research. One member suggested that there is a need to ensure the quality of SIV stocks, especially challenge virus, and to ensure that what happens in the NHP model truly mimics what happens in HIV infection. This might mean reducing the size of the challenge inoculums; repeated low-dose challenge is a step in right direction. Another suggested that the focus of research should be on aborting a productive infection, not merely controlling it. Sterilizing control certainly seems to be the goal of most NHP research. Ironically, AIDS therapy seems to moving in the opposite direction, controlling viral load rather than killing the virus.

Vita

In terms of the number of NHPs needed, that depends entirely on how many it will take to answer the fundamental questions. When polio was the target, it was easy to do 2,000 animals in Puerto Rico, but Louis Picker’s 120-animal study is enormous in today’s environment. Financial and political constraints make it more important than ever that other AIDS researchers help the NHP community make the case for the value of the NHP model and the need for additional resources. The high priority of an HIV vaccine, and the recent emphasis on NHP models, are helpful in this regard.

More research is needed on persistent vectors, and the NHP model is an ideal testbed for this work. It would be highly desirable to find a system that would “preposition” effector cells without stimulating CD4+ proliferation; here again the NHP model is an invaluable opportunity to dissect the phenomenon in exquisite detail. Increased dialogue between the NHP and human communities can only reveal additional opportunities for cross-fertilization.