AIDS vakcina kutatási munkacsoport ülésén

bevezetés

Immunválaszt bomló antigén

Dr. Barton Haynes, igazgató Humán Vakcina Intézet, üdvözölte a találkozó résztvevői és bejelentette három új munkacsoport tagjai: Dr. Susan Buchbinder, Dr. Ian Wilson és Dr. Joseph Sodroski (nem létezik). Dr. Haynes azt állította, hogy ez a találkozó középpontjában az állam a vektor kutatás vizsgálja a jelenlegi vektor kutatás csővezeték, értékeli hiányosságok a kutatás, és meghatározzuk, hogy az egyes vektorok kell részesíteni fokozott kutatás hangsúlyt.

Dr. James Bradac a National Institute of Allergy and Infectious Diseases (theernment) megállapította, hogy az ülés is meg fogja vizsgálni vektor perzisztencia és finanszírozásának új vektor kutatás. Dr. Bradac felül szempontjait vakcina stratégiák és felsorolt ​​kutatási területeket a jelenleg támogatott. Arra bátorította a találkozó résztvevői, hogy fontolja meg, hogy a sok vektorok verem fel tekintetében immun-válasz biztonság, már létező immunválasz, maximum betét méretét, szintjét antigén expresszióját, és így tovább. Szükség van, hogy meghatározza perzisztencia és megvizsgálja, bizonyíték arra, hogy perzisztencia vezet erős, tartós immunválasz. Dr. Bradac ösztönözte a AVRWG tagjait, hogy fontolja indító / emlékeztető módozatait, a használata fej-fej összehasonlító vizsgálata, hogy a mező kap elegendő támogatást.

Adeno-asszociált vírusvektorok

Dr. Rafi Ahmed, Emory Vaccine Center; Rafi Ahmed bemutatott legutóbbi adatai alapján a laboratórium létrehozásával kapcsolatos humorális és sejtes memóriát egérmodelljének fertőzés LCMV.

Herpeszvírus 1. és 2. típusú vektorok

Homing receptorok csak expresszálódó effektor sejtek találhatók a lépben, a lágyéki és bélfodri LN.

2. kísérlet adaptív átviteli naiv, effektor vagy memória transzgenikus CD8 T-sejtek a naiv egerek és a betakarítás IEL 16h utáni átutalás .; Csak effektor sejtek, amelyek kifejezik a nyálkahártya önirányító markereket találtak áttérni bélnyálkahártya .; Következtetés: A nyálkahártya immunizálás legjobb előidézésére nyálkahártya immunitás de effektor sejtek a lépben is képes ragadtak a bél szövet

Gamma herpeszvírus vektorok

Boglárka modell- memória CD8 T-sejtek differenciálódása; Ez a modell azt javasolja, hogy “csak jobb” mennyiségű antigén szilárdság / jel és időtartamát fenntartásához szükséges maximális T-sejt fitness és a memóriát.

Közben a krónikus fertőzés vírus-specifikus CD8 + T-sejtek nem szerezték Cardinal memória T-sejt tulajdonságainak hosszú távú antigén-független perzisztencia.

Veszettség vírus vektorok

További példák közé tartozik a HIV, HCV, HBV

Kísérlet. Összehasonlítás élő vírusos fertőzés (LCMV) vs DNS immunizálás memória, visszahívás, és a védelem.

Prime TCR transzgenikus állatok DNS (LCMV gp33), vagy LCMV fertőzés

Négy hónap után transzfer egyenlő számban P14TCR tg T-sejtek az immunizált egerek a naiv egerek és boost / kihívás rVVgp33 és mérje tetramer pozitív sejtek (1. ábra) a visszahívás válasz vagy intézkedés fertőző vírus titer petefészek védelmet.

Referenciák

Dr. Philip Johnson, Gyermekkórház Philadelphia

Dr. Johnson le a biológia, a genom szerkezete, és a vírus részecske szerkezete AAV. Az AAV vektor mentes bármilyen AAV szekvenciák kivéve mintegy 400 nukleotidja fordított ismétlődő szekvenciák mindkét végén. Az AAV vektor tartalmazza a CMV promotert és a poli (A) jel szekvencia. Azt igazolták, hogy a vektorok nagyon hatékony DNS szállító jármű a transzdukciós mindkét önálló gén (génterápiás), és nem-saját gének (a vakcinák).

Három SIV vakcinák kerültek kialakításra: SIV rev-gag-PR-ΔRT-PRE, SIV rev-env és SIV RT-IN. Kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a SIV rAAV vakcinák kiváltani antigén-specifikus humorális és celluláris immunválasz makákókban. Patogén SIVsm / E600-t megtámadni vakcinázott állatokban. Védelem kimutatható volt az alacsony dózisú kihívások és az alacsony vírusterhelést mutattak ki nagy dózisú kihívásokat. Ő is kifejlesztett HIV-vakcinák segítségével mind 1-es szerotípus és 2. AAV a vakcinák kialakítva, hogy a clade C HIV-1. Immunogén vizsgálatokat ezeknek a rekombináns vakcinák végeztünk majmokon. Az eredmények azt mutatták, hogy a vakcina jól tolerálható volt és az integráció nem volt kimutatható. Segítségével IAVI, I. fázisú klinikai vizsgálatban rAAV / HIV-1 humán kezdeményezte 2003 decemberében, és most teljesen beiratkozott Belgiumban és Németországban.

Dr. David Knipe, Harvard Medical School

David Knipe adott összefoglalót a konstrukciót a replikáció-kompetens és replikációdefektív de látencia illetékes HSV-1 vektorokat, amelyek kifejezik a SIV env, SIV boríték + gag / pol, és SIV ENV + NEF.

* D vektor 106 (HSV-1) úgy tervezték, hogy teljesen megszünteti a járó toxicitást HSV fertőzés. Expressziója mind az 5 a középkorai gén (IE) megszüntették. Ezek a fertőzött sejt polipeptidek (ICP) 0, 4, 22, 27, és 47., és kimutatták, hogy a szabályozási funkciók, amelyek befolyásolják a koordinált kifejezés a HSV-genom. ICP4 és ICP27 feltétlenül nélkülözhetetlen a vírus replikáció. A funkció az ICP47 fontosabb lehet in vivo, ahol blokkolja bemutatása antigén peptidek CD8 + sejtek, és segíthet a vírus menekülni immunrendszer felügyelet.

Az adatok azt is kimutatták, egy replikáció-defektív mutáns jelölt genitális herpesz vakcina (HSV-2 dl5-29) .; A tengerimalac modellben látott

Dr. Ronald Desrosiers, Harvard Medical School

Dr. Ronald Desrosiers bemutatott rekombináns herpeszvírus vektorok hangsúlyt rhesus rhadinoviruses (RRV) és rhesus Lymphocryptovirus (kishaszonjármű) és azok lehetséges állatkísérletekben KSHV és EBV, ill. Ő is bemutatott egy ciklusban SIV fertőzés rendszer.

Előnyök a herpeszvírusok, mint vektorok

Lehetséges előnyök a KSHV (Kaposi-szarkóma-asszociált vírus) -HHV-8, mint egy vektor

Lehetséges előnyök a rhesus rhadinoviruses (RRV), mint egy állat modell (RRV egy közeli rokona KSHV / HHV-8)

Rhesus Lymphocryptovirus (LCV) mint állatmodell EBV

SIV egyetlen ciklus fertőzés rendszer; Az egyetlen ciklus SIV fertőzés rendszer alapja egy gag-pol-egészíti frame shift mutáns a riboszóma csúszás oldalon. Az adatok azt mutatják, hogy azok nem terjedt in vitro és törlődnek gyorsan állatokban. Ez az egyetlen ciklus rendszer is kialakult, semlegesítő antitest válaszok SIV251 izolátum és indukál ELISPOT válaszok SIV gag peptidek. Ez a mutáns szintén csökkenti a vírusos beállítási pont néhány a fertőzött állatok.

Dr. Matthias Schnell, Thomas Jefferson Egyetem

Attenuált veszettség vírus (RV), tagja a Rhabdovirus család negatív szálú RNS-vírusok, több előnyt is kínál, mint potenciális vakcina vektor: (1) A moduláris genom szervezett rövid transzkripciós stop / start szekvenciákat szegélyező géneket, így viszonylag könnyű manipulálni. (2) A genom képes befogadni nagy (és többszörös) idegen géneket befolyásolása nélkül a vírusreplikáció. (3) Mivel a genom RNS-t, akkor replikálódik kizárólag a citoplazmában, kiküszöbölve ezzel rekombináció, reverzió vagy integráció. (4) elhanyagolható szeropozitivitást RV a lakosság zavarja vakcina “veszi”. (5) A vírus nem citopátiás a fertőzött sejtekben, és kifejezi közepesen magas szinten idegen fehérjék hosszabb ideig. (6) további csillapítása a vakcina törzs RV eredményezett több a nagyon legyengített második generációs RV vektorok, amelyek nem citopátiás, még azután is, intracranialis fertőzés egerekben. (7) RV replikálódik a nyálkahártya-felületekről, ahol tud generálni nyálkahártya immunválaszt.

Rekombináns RV expresszáló HIV-1 Gag volt képes generálni gag-specifikus CTL-ek egérben, és a rekombináns RV expresszáló HIV-1-Env generált tartós boríték gp160-specifikus CTL-ek képesek voltak cross-kill expresszáló célsejtek különböző (nem-vakcina ) A HIV-1 burok fehérjéket. Az RV-HIV-1 ENV vektor is generált anti-boríték kötő antitestek az egér vizsgálatokban. Egy előzetes vizsgálatban a négy rhesus makákókban, RV-alapú vektorok során kimutatták, hogy nem patogén és biztonságos, a klinikai tünetek nem tartják be. A nem humán főemlősök fertőztünk RV expresszáló SHIV89.6P env- és SIVmac239 Gag és generált jelentős humorális immunválaszt a HIV-1 gp140 burok után 4 héttel az immunizálás. Az anti-boríték antitestek, amelyek még mindig pozitív (ELISA) 3 4 állatok voltak felerősítettük egy második beoltás vakcina 55 hét. Vírusos specifikus sejtes immunválasz nem volt elég erős ahhoz, hogy kimutatható után sem immunizálás.

Tanulmányok folynak, hogy dolgozzon ki a második generációs RV vektorok, amelyek tovább gyengített és biztonságosabb hozzáadásával mutációk az RV glikoprotein (G) gén. A legyengített vírusok jó replikációs profilok, generálni celluláris válaszokat egerekben, és nem okoz halálos fertőzést egerekben után intercraniális beoltás. Más vizsgálatokban, amelyekben citolitikus és nem-citolitikus változatait RV hasonlítottuk össze egerekben, azt találtuk, hogy mindkét vírus indukáló hasonló szintű sejtes memória válaszok, de a nem-citolitikus RV ad jobb humorális immunválaszokat, és ezzel a preferált vektor, mivel mind a celluláris és humorális immunitás valószínűleg szükség a hatékony HIV-vakcina.

Dr. Marjorie Robert-Guroff, National Cancer Institute

Használata lemásolják adenovírus (Ad) vektorok AIDS vakcina kínál számos előnnyel. Ad-alapú vakcinák indukálni celluláris és humorális immunitás, és a cél a nyálkahártya induktív helyek a felső légutak és / vagy a belekben, ami a termelés az immunválasz a nyálkahártyán, amelyek a célpontjai a HIV átvitel. A replikációs illetékes vektor vezet elhúzódó expresszióját a beillesztett gének, így a potenciális a hosszabb időtartamú az immunválasz, és van egy hosszú története (25 év és körülbelül 10 millió adag) a biztonság és a vad-típusú Ad4 és Ad7 orális vakcinák.

Egy összehasonlító immunogenitási vizsgálatban replikálódó és nem-replikálódó Ad rekombinánsok végzett csimpánzok, a replikálódó Ad5DE3 / HIVMN ENV / rev és a nem reprodukálásra Ad5DE1, E3 / HIVMN ENV / rev arra intranazálisan külön csoportok 5 csimpánzok át 0 és 13 hét, és mindkét csoport az állatok ezt követően felerősítettük HIVSF162 gp140DV2 fehérje MF-59 adjuváns héten 37 és 49. A replikálódó Ad / HIV rekombinánsok által indukált erősebb celluláris immunválaszt (mért IFN-g szekretáló sejtek után antigén-specifikus stimuláció), erősebb proliferatív válaszokat, és a magasabb anti-boríték antitest titerek, mint a nem-replikálódó adenovírus-vektorok. Sera néhány állatok mindkét csoportban voltak képesek semlegesíteni elsődleges izolátumok HIV, a csimpánzok kapó szaporodó vektor mutatja jobban (de statisztikailag nem szignifikáns) semlegesítjük. A replikálódó Ad-rekombinánsokat szignifikánsan jobban kiváltására antitestek által közvetített ADCC Célsejtek elpusztítása.

A védőhatását szaporodóképes Ad vektorok igazolni Ad5 gazdaszervezetek köre mutáns-SIV rekombinánsokat immunizálására rhesus makákók. Ebben a vizsgálatban (megjelent Malkevitch et al., J. Immunol., 2003; Patterson és mtsai., J. Virol., 2003; és Patterson és mtsai., J. Virol. 2004) állatokat immunizálunk Ad-SIV rekombinánsok orálisan és orron 0. héten intratacheálisan a 12. héten, majd kiteljesül SIV burokprotein vagy boríték peptidek intramuscularisan héten 24 és 36 Ad-SIV rekombinánsokat mindegyik csoportban voltak: (1) Ad5hr-SIVenv / rev (2 ) Ad5hr-SIVenv / rev + gag, (3) Ad5hr-SIVenv / rev + nef, (4) Ad5hr-SIVenv / rev + gag + nef. Ezeket az állatokat felerősítettük SIVgp120 héten 24 és 36 csoport (5) Ad5hr-SIVenv / rev-immunizált állatok növelte a peptid polimer utánzó CD4-kötő régió gp120. Az összes állatot támadták intrarektálisan patogén SIVmac251 (az eredeti törzs által biztosított R. Desrosiers). A fertőzés után mind a kontroll állatok fertőzött, és megmutatta a tipikus mintázata SIV replikáció, akut vírus csúcsterhelésekkel tartományban 107-109, beállított pontot a 20 hetes 105 – 107. Ezzel szemben, 39% -a immunizált állatok (minden csoport) mutatott erős irányítást SIV replikáció. Nyolc a 30 immunizált állatokból ellenőrzött vírus replikáció alatt, vagy a küszöb kimutatási (6 közülük ezt nem teszik 8 hét után), és 4. a makákók nem volt kimutatható a plazma virémia után bármikor kihívás, bár a vírus DNS tudott kimutatható. Virémia ellenőrzés alapérték korrelált sejtes válaszok (IFN-g ELISPOT) ellen boríték és Rev peptidek, valamint a csökkentés virémia során akut fertőzés korrelált Env-specifikus kötő antitestek rendelkező ADCC aktivitás.

Amikor a CD8 + T-sejtek az állatok azt mutatta meghatározott pont szabályozás a virémia kimerültek antitest, vírus replikáció jelentősen nőtt, majd ismét csökkent, mint a CD8 + T-sejteket feltöltik, demonstrálva, hogy az irányítást virémia az állatokban társult SIV-specifikus CD8 + T-sejt-válaszokat. Által nyújtott védelem során immunizálás tartós. Ha nincs közbeeső immunizálás 8 11 vezérlő állatok maradt védeni a második SIVmac251 kihívás egy évvel később.

Összefoglalva, replikálódó adenovírus HIV vakcinák jelennek kiváltására képes szisztémás és nyálkahártya vírusos-specifikus celluláris és humorális immunválaszok, amelyek hatásos és hosszantartó és azt eredményezheti, ellenőrzése vírus replikáció. Dr. Guroff tervez I. fázisú, hogy értékelje az emberi immunválaszt a RAD-HIV vakcinák és létesített együttműködési vizsgálatok nem emberi főemlősök, hogy megpróbálják javítani a biztosított védelem szintjének ez a megközelítés.

Dr. David Vándor, Jefferson Medical College

Az adenovírus-vektorok

Dr. Vándor vizsgálja a rekombináns SV40 vektorok (RSV vagy rSV40) generálni adaptív immunitás a HIV és SIV antigéneket. Emlékeztetett arra, hogy védelmi adaptív immunrendszer korrelációkat még ismeretlen, mint az optimális virális antigének és milyen vizsgálatokat lenne megjósolni, vagy azonosítani őket. Úgy véli, hogy bizonyos általános feltételezések félrevezető lehet: többek között, hogy a CMI (a IFNg ELISPOT olvasni-out) a legfontosabb, hogy a magas szintű antigén helyezze kifejezés vezet jobb CMI, hogy szükség van egy erősen antigén vektor, és az immunitás kell elérni, 1 vagy 2 oltások. Számos potenciális előnyeit rSV40 vektorokat idézett: készült magas titerek (≈1011 NE / ml), és tárolhatók liofilizált szobahőmérsékleten; transzdukálhatósága több immun sejttípus (makrofágok, T / B-sejtek, dendritikus sejtek és monociták) és beilleszkedni pihenő vagy kerékpáros sejtek gyorsan, és annak ellenére, hogy ez a potenciálisan előnyös tulajdonság antigenitás, biztonsági történelem viszonylag magas (de nyilvánvalóan még mindig gondot okoz); “Pipogya” SV40 vektorok (nincs SV40 gének) tud szállítani idegen gén-betétek, legfeljebb 5 kb és készülnek hasonló titereket. Dr. Strayer Megfigyeltük, hogy alacsonyabb fehérje expresszióját nem feltétlenül hátrány generálására immunválasz különösen, mivel a vektor maga viszonylag nem-antigén (vált ki, nem neutralizáló ellenanyag-válaszok), és ezáltal többszörös növeli az azonos vektort is lehetséges (a magyarázat az, hogy az SV40 behatol a sejtekbe keresztül caveolák, és egy mikrotubulus tranzit rendszer veszi a virion egyenesen a sejtmagba, ahol belép és un-kabátok; így, bevitellel, SV40 elkerüli endocitikus / fagocita utak és annak kapszid fehérjék kapszid fehérjék nem fejezik, sem feldolgozni antigének).

Dr. Strayer jelentett némileg idioszinkráziás de rendesen egyszerűsített immunválasz vizsgálatokat a lépsejteket nyert HIV-1NL4-3 és SIVmac239 env-, gag- és a TAT-immunizált BALB / c egerek (például a “közvetlen” CTL esszék, ő használt stabilan transzfektált, klónozott, hisztokompatibilitási antigén-expresszáló P815 célsejtek, szimpla-sejt-szuszpenziókat stimulálatlan / szelektált effektor sejtek közvetlenül hozzáadjuk 51Cr-jelzett antigén-P815 sejtek). Az adatok a laborban a következőket mutatják: rSV40s kifejezni ezeket a HIV és SIV antigéneket, és immunogenitási eredmények nagyrészt összehasonlíthatóak a különböző betétekkel (az idő okok miatt nem egyértelmű kifejezés adatokat mutattak, bár a HIV nef-transzdukált dendritikus sejteket látható), többszöri injekciózás fokozhatja válaszok, az immunitás generált lehet hosszú élettartamú (rSVgp120 kiváltott memória CMI> 1 év képest HIV env egyedül), IL-12 felgyorsult CMI, és az IL-15-felgyorsult fejlődése memória CMI, CMI-válaszokat látott ellenére BALB / c egerek jellemzően gyenge 1-es típusú válaszok, rSVgp120 váltott ki erősebb antitest válaszokat vs. HIV gp120 burok egyedül, ismételt leoltásán rSVgag növelte a szérum anti-gag antitestek. Ellenanyag adatok egerekben többszörösen oltottunk be rSV40 HBsAg támogassa ezt a megközelítést (3-7 oltások azonos rSV40 vektor bizonyítaniuk kellett, statisztikailag különböző szinteken a kontrollhoz képest P <0,05) .; Dr. Vándor megfelelően jóvá saját labor munkatársait és együttműködők. Vándor labor: Hayley McKee, Sandra Calarota Rumi Kondo és Patricia T'sao, Feitelson Lab: Mark Feitelson és Bill Sun, Universidad de Navarra Spanyolország: Maria Vera, Puri Fortes, és Jézus Prieto, theernment. Dr. William Jacobs, Howard Hughes Medical Institute Dr. Bill Jacobs bemutatott stratégiák rekombináns Mycobacteriális Vaccines for TB, malária, és a HIV. Előnyei rekombináns Mycobaktériumok Megmutatta jelentős adat, miért gondolja a Mycobacterium tuberculosis nyert vakcina biztonságosabb és képes megvédeni jobb, mint a BCG. Felé e célból ő kifejlesztett három kettős törölve mutáns törzsek attenuált MTB, 2 nem replikálódnak és egy replikálódó .; Nem reprodukálásra Mutants lemásolják mutánsok Mivel bizonyítja a koncepció adatait a lemásolják mutáns mc26030 megmutatta Dr. Jacobs azt is kimutatta, hogy a törlés az anti-apoptotikus faktor NlaA, amely lehetővé teszi, M. tuberculosis, hogy túlélje hosszabb a makrofágokban, növelheti a immunogenitásának attenuált MTB vakcinák, kiteszik több antigént, hogy az immunrendszert. A HIV esetében azt mutatta, hogy a konstrukciók a Mycobacterium smegmatis kifejezni képes HIV env mint a felület, szekretált, vagy intracelluláris antigének és is fel lehetne használni, mint egy DNS-szállítási vektor. SV40 vírus vektorok Mycobacterium vektorok Listeria vektorok A végzett munka Norm Letvin származik, egyetlen dózis DNS / DNS indító / emlékeztető kísérlet egereken alkalmazásával rekombináns M. smegmatis HIV-1 HXBc2 gp120 kifejező plazmid mutatta a prime készített több CD8 T-sejt-választ, mint amikor majd a lendületet. Volt egy kis dózis válasz hatást 108 CFU hogy jobb, mint 106 CFU. Az in vitro eredmények keresztül ELISPOT esszé azt mutatta, hogy ugyanazt a plazmidot kiváltott egy HIV-specifikus CD8 T-sejt-választ, hogy volt 27 szor jobb, mint az üres vektorral. Együttműködve a Duke csoport rekombináns smegmatis kifejező M csoport konszenzus (CON6) boríték gp120 és gp140CF készültek. Ezeket használjuk primerként (2x dózisa 108 vagy 109 CFU) a rekombináns CON6 Env rgp140CF protein boost (50 mikro g). Az anti-HIV-gp140 antitest választ statisztikailag szignifikáns volt (p <0,05), összehasonlítva az M. smegmatis üres plazmiddal prime / rgp140CF 50 mikro g fehérje lökést, és a nem elsődleges fehérje boost egyedül. Dr. Jacobs is leírta malária elleni oltás munka rekombináns BCG kifejező PfMSP1-19 protein Plasmodium falciparum. Balb / c egereket immunizálunk rBCG megmutatta antitest és T-sejt-válaszok PfMSP1-19. Dr. Jacobs úgy véli, hogy a rekombináns Mycobacterium vakcinák nem lehet megvalósítani, háromszoros védelmet a HIV ellen, a malária, a tuberkulózis. Dr. Elizabeth Hohmann, Massachusetts General Hospital Kis feltáró klinikai vizsgálatok nyújthat biztonságot és immunogenitási adatok, amelyek segítenek a közvetlen klinikai fejlesztése bakteriális vektorok például L. monocytogenes. Számos előnye, hogy segítségével a Listeria, mint egy vektor: 1) védelem közvetíti az MHC I. osztályra korlátozott CD8 + T-sejtek egerekben, 2) felvesszük mind a makrofágok és a dendritikus sejtek, 3) hatásos lehet mind a profilaktikus és terápiás alkalmazások, 4) nem tartalmaz LPS, 5) előző expozíció nem lehet probléma a vakcinák, és 6) a Listeria csak ritkán okoz betegséget még akkor is, ha az élelmiszerekben jelen lévő és a víz. Korlátozások használata Listeria következők: 1) okozhat bacteremia és központi idegrendszeri fertőzés, 2) a terhes nők vannak kitéve a vetélés, 3) a HIV betegek vannak kitéve a fertőzés, 4) az emberi biológia, az elhullás és az immunológia nem ismertek. A humán vizsgálatok az orális útvonal kiváltására használható nyálkahártya-immunitást. Szerokonverzió IgG és IgA általában látható. Immunválasz is mérhető ELISPOT. A Listeria delta-actA / delta-inlB mutáns vakcina törzs fertőzi falósejtek, de nem, nem falósejtek. Ez gyorsan kiürül a májban, és kevésbé toxikus. Tettek kodonoptimalizált HIV-Gag helyezze a Listeria és azon dolgozunk, hogy egy gyengített halt meg, de aktív anyagcserét vakcina. Összefoglalva, ez nem egy nagyon perzisztens organizmus, vannak jó csillapítás stratégiák állnak rendelkezésre, és humán vizsgálatok is lehetségesek. Dr. Stephen Udem, Wyeth Pharmaceuticals Hólyagos szájgyulladás vírus (VSV) burokkal, negatív szálú RNS, gyorsan lemásolják litikus vírus, amely egy kisebb kórokozó az állatállomány, és amely ritkán okoznak általában tünetmentes fertőzéseket az emberek. Fertőzés ezek a vírusok korlátozódik az orális nyálkahártyát és a légzőszerveket. A vírus kódolja 5 fehérjék (nukleokapszid, foszfoprotein polimeráz alegység, mátrix, G-fehérje-glikoprotein, és az L-protein-polimeráz); ez az egyszerű genom könnyen manipulálható, hogy bemutassuk idegen gének, melyek erőteljesen kifejezni, és a shuffle a génsorrendű termelő csillapítás; csillapítás is elő lehet állítani a különböző gén deléciók és hőmérséklet-érzékeny mutációkat. Még a legyengített vírusok jelennek kiváltására erős immunválasz (nyálkahártya, valamint a szisztémás reakciók) mind a virális és ki antigének; és kevés már meglévő immunitás humán populációban. A vírus növekszik hatékonyan folytonos sejtvonalak és az RNS-genom nem rekombinálódnak és nem integrálódnak a gazdasejt genomjába. Mindezek a tulajdonságok teszik ezt a vírust egy jó jelölt egy vakcina vektor. Tekintettel a téma az ülés (perzisztens vektor-alapú immunitás) azt állította, hogy míg a VSV indukál perzisztens fertőzés rovarok és néhány mutáns vírusok indukálhat perzisztens fertőzés emlős sejtek tenyészetben, nincs bizonyíték a vad típusú vírus perzisztencia természetes hosts (szarvasmarha, sertés, ló), sem bizonyíték tömeg vagy gyengített VSV perzisztencia egerekben, vadászgörény, vagy főemlős állatok következő nagy dózisú oltásokat létezik. Ugyanakkor egy hasonló, negatív szálú RNS-vírus, kanyaró, okozhat ritka tartós fertőzések emberben (ezek a súlyos következményekkel járhat, mert a neurotrop jellege kanyaró vírus); Ez a perzisztencia úgy tűnik, hogy fokozott a kísérleti állatokon mutációk, amelyek csökkentik a termelés a fertőző vírusrészecskék (beleértve mutációk a kanyaró mátrix gén, amely analóg a VSV mátrix gén vagy az F és H fehérjék, amelyek valamilyen analóg VSV G-fehérje) . Tehát lehetséges lehet, hogy hozzon létre tartós VSV vektorok által mutációjával az M vagy G-proteinek. Ilyen hibás vírusok könnyen szaporítható komplementációs egy csomagoló sejtvonal. A potenciális előnyeit tartós VSV vektorozott vakcinák közé tartozik: hosszú időtartama immunválasz és biztonságát nem vektor integráció. Ugyanakkor nem világos, hogy tartós kitettség vektor és betét antigének hatására a legmegfelelőbb immunválaszt, valamint hogy perzisztens fertőzés vezérelhető korlátozó időtartamát és terjesztése, illetve mi lesz a hosszú távú következményei tartós VSV fertőzés. Dr. Haynes említett csoport egy táblázatot (1. függelék) összefoglaló 6 fő jellemzőit, mind a 12 vektorok foglalkozott ezen a találkozón, és jelzi a jelenlegi hiányos ismeretekkel. A jellemzők a következők voltak: előkészítünk egy tartós immunválasz; által érintett már meglévő immunitás; alkalmas arra, hogy elsődleges vakcina; alkalmas arra, hogy lendületet; nyújtó nyálkahártya immunitás a nyálkahártya immunizálása; és biztosítja a nyálkahártya immunitás szisztémás immunizálást. A csoport tagjai áttekintették a feltételeket és válaszolt: "igen", "nem" vagy "ismeretlen" minden. Összességében, a diagram feltárt nagyszámú ismeretlenek, jelezve, hogy szükség van a kutatás számos területen. Figyelembe véve a portfolió vektorok jelenleg támogatott DAIDS, a WG javasolta, hogy DAIDS megfontolhatná ígéretes vektor rendszerek, amelyek jelenleg nem kapnak jelentős DAIDS támogatása, beleértve rAAV és szaporodóképes adenovírusvektorokkal. A WG is kíváncsi frissítések ígéretes vektor rendszerek nem mutatták be a műhely, beleértve a poliovírus és a kanyaró vírus vektorok. Hólyagos szájgyulladás vírus Workshop Vita és ajánlások